Linfoma non Hodgkin

Descrizione

• IL linfoma non Hodgkin (NHL) è un neoplasma dei tessuti linfoidi che origina da precursori delle cellule B, cellule B mature, precursori delle cellule T e cellule T mature.
  • Comprende tutti i tipi di linfomi tranne il linfoma di Hodgkin.
• Comprende vari sottotipi, ciascuno con diverse epidemiologie, eziologie, caratteristiche immunofenotipiche, genetiche, cliniche e risposte alla terapia.
• Si può dividere in due gruppi: indolenti e aggressivi, basati sulla prognosi della malattia.

Eziopatogenesi

• NHL può essere associato a vari fattori, inclusi infezioni, fattori ambientali, stati di immunodeficienza e infiammazione cronica.
  • Agenti Infettivi:
    • Epstein-Barr virus: Associato a varianti endemiche del linfoma di Burkitt.
    • Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1): Causa linfoma a cellule T dell'adulto tramite stimolazione antigenica cronica e disregolazione delle citochine.
    • Virus dell'epatite C (HCV): Provoca espansioni clonali delle cellule B, associato a linfoma della zona marginale splenica e linfoma diffuso a grandi cellule B.
    • Human herpesvirus 8: Associato al linfoma a effusione primaria (PEL) e sarcoma di Kaposi.
    • Helicobacter pylori: Aumenta il rischio di linfomi MALT gastrici.
    • Fattori Ambientali e Farmaci:
    • Farmaci come fenitoina, digossina e antagonisti del TNF.
    • Esposizione a sostanze chimiche organiche, pesticidi, fenossi-erbicidi, conservanti del legno, polvere, tinture per capelli, solventi, chemioterapia e radiazioni.
  • Stati di Immunodeficienza:
    • Congeniti: Sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza combinata grave (SCID).
    • Indotti: Terapie immunosoppressive.
    • AIDS: Associato a linfoma primario del SNC.
  • Disordini Autoimmuni:
    • Sindrome di Sjögren, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto (associata a linfomi tiroidei primari).
    • Malattia celiaca.

Manifestazione Clinica

• Fino a due terzi dei pazienti presentano linfoadenopatia periferica.
• Circa la metà dei pazienti sviluppa malattia extranodale durante il corso della malattia, mentre tra il 10-35% dei pazienti presenta linfoma extranodale primario alla diagnosi.
• Sintomi meno comuni:
  • Eruzione cutanea
  • Reazioni di ipersensibilità aumentata alle punture di insetti
  • Fatica generalizzata
  • Prurito
  • Malessere
  • Febbre di origine sconosciuta
  • Ascite
  • Versamenti
• Sintomi del linfoma primario del tratto gastrointestinale (GI):
  • Nausea e vomito
  • Avversione al cibo
  • Perdita di peso
  • Sazietà precoce
  • Sintomi da ostruzione viscerale
  • Caratteristiche di perforazione acuta e sanguinamento gastrointestinale
  • Caratteristiche della sindrome da malassorbimento
• Sintomi del linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC):
  • Mal di testa
  • Caratteristiche di compressione del midollo spinale
  • Letargia
  • Deficit neurologici focali
  • Crisi epilettiche
  • Paralisi

Imaging

• TC total body con mezzo di contrasto: Valutazione estensione e localizzazione della malattia.
• PET/TC: Determinazione dell'attività metabolica delle lesioni, utile per stadiazione e monitoraggio risposta al trattamento.
• RM: Utilizzata per valutare coinvolgimento del sistema nervoso centrale o di strutture anatomiche complesse.
• Ecografia: Utile per la valutazione iniziale delle linfoadenopatie superficiali.

Diagnosi Differenziale

1. Linfoma di Hodgkin: Presenza di cellule di Reed-Sternberg.
2. Infezione da virus Epstein-Barr: Mononucleosi infettiva con linfoadenopatia.
3. Lupus eritematoso sistemico: Malattia autoimmune con coinvolgimento multisistemico.
4. Intussuscezione: Occlusione intestinale nei bambini.
5. Appendicite: Infiammazione acuta dell'appendice.
6. Toxoplasmosi: Infezione parassitaria con linfoadenopatia.
7. Metastasi da tumori primari (es. carcinoma nasofaringeo, sarcoma dei tessuti molli): Diffusione neoplastica ai linfonodi.
8. Malignità o disturbi linfoproliferativi
   • Sarcoma granulocitico
   • Malattia di Castleman multicentrica
9. Infezioni micobatteriche e altre infezioni batteriche: Infiltrazione benigna dei linfonodi e iperplasia follicolare reattiva.

Valutazione

• Emocromo completo: Può mostrare anemia, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, linfocitosi e trombocitosi. Questi cambiamenti possono derivare da infiltrazione estensiva del midollo osseo, ipersplenismo dovuto a coinvolgimento splenico, o perdita di sangue dal tratto gastrointestinale.
• Esami biochimici sierici: Utili per escludere la sindrome da lisi tumorale, comune nei NHL rapidamente proliferativi come il linfoma di Burkitt o linfoma linfoblastico. I livelli di lattato deidrogenasi possono essere elevati a causa dell'alta massa tumorale o infiltrazione estensiva del fegato.
• Imaging: Di solito una TC del collo, torace, addome e pelvi o una PET/TC. Potrebbe essere necessaria un'imaging dedicata, come una RM del cervello e del midollo spinale o un'ecografia testicolare.
• Biopsia linfonodale e/o tissutale: Un linfonodo dovrebbe essere considerato per biopsia se presenta una o più delle seguenti caratteristiche: significativo ingrandimento, persistenza per più di quattro-sei settimane, aumento progressivo delle dimensioni. In generale, i linfonodi superiori a 2,25 cm (cioè un nodo con diametri biperpendicolari di 1,5 x 1,5 cm) o 2 cm in un singolo diametro offrono i migliori rendimenti diagnostici. La biopsia escissionale del linfonodo è il gold standard per la diagnosi. L'aspirazione con ago sottile è evitata. Una biopsia escissionale di un linfonodo integro permette una valutazione istologica, immunologica e biologica molecolare sufficiente per la classificazione da parte degli ematopatologi. I rendimenti specifici dei linfonodi periferici nei pazienti successivamente provati di avere NHL sono: linfonodi sopraclavicolari 75-90%, linfonodi cervicali e ascellari 60-70%, e linfonodi inguinali 30-40%.
• Puntura lombare: Generalmente riservata a chi ha un alto rischio di coinvolgimento del SNC, cioè NHL altamente aggressivi (linfoma di Burkitt, DLBCL, linfoma a cellule T periferico, FL di grado 3b, linfoma a cellule mantellari, leucemia/linfoma linfoblastico di precursori T o B, NHL HIV-positivi), che hanno coinvolgimento epidurale, midollare, testicolare o dei seni paranasali, o almeno due siti di malattia extranodale. Il liquido cerebrospinale (CSF) dovrebbe essere inviato sia per citologia che per citometria a flusso.
• Analisi immunofenotipica del linfonodo: sangue periferico e midollo osseo. Le cellule tumorali nel linfoma di Burkitt esprimono immunoglobuline di superficie (Ig) di tipo IgM e catene leggere di immunoglobuline (più frequentemente kappa che lambda), antigeni associati alle cellule B (CD19, CD20, CD22, CD 79a), marker associati al centro germinale (CD10 e BCL6), nonché HLA-DR e CD43. L'espressione di CD21, il recettore Epstein-Barr virus (EBV)/C3d, dipende dallo stato EBV dei tumori. Praticamente tutti i casi di linfoma endemico di Burkitt sono EBV positivi e esprimono CD21, mentre la stragrande maggioranza dei linfomi non endemici di Burkitt in pazienti non immunosoppressi sono EBV negativi e non esprimono CD21. Le cellule tumorali del linfoma a cellule mantellari esprimono alti livelli di immunoglobulina M (IgM) e IgD (sIgM±IgD) di membrana superficiale, che è più spesso di tipo catena leggera lambda. Dimostrano anche antigeni pan-B (es. CD19, CD20), CD5 e FMC7. La colorazione nucleare per la ciclina D1 (BCL1) è presente in oltre il 90% dei casi, inclusi quelli che sono CD5 negativi.
• Aspirazione e biopsia del midollo osseo: Talvolta necessarie per la stadiazione del NHL. Tuttavia, con l'uso diffuso delle PET scan, la loro utilità è in diminuzione.

Trattamento

• La gestione varia notevolmente a seconda del tipo esatto e della stadiazione del linfoma non Hodgkin, ma generalmente le opzioni di trattamento includono:
• Chemoimmunoterapia:
  • Esempi di regimi come R-CHOP (rituximab + ciclofosfamide + doxorubicina + vincristina + prednisolone) per alcuni tipi di linfoma diffuso a grandi cellule B.
  • Esempi di regimi come R-CODOX-M/IVAC (rituximab + ciclofosfamide + vincristina + doxorubicina + metotrexato ad alte dosi, alternando con ifosfamide + etoposide + citarabina) per alcuni tipi di linfoma di Burkitt.
• Radioterapia:
  • Esempio per linfoma follicolare in stadio iniziale.
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche:
  • Generalmente solo nelle malattie refrattarie.
• Terapia con cellule CAR-T (recettore chimerico per l'antigene):
  • Generalmente solo nelle malattie refrattarie.

Prognosi

• NHL può essere diviso in due gruppi, "indolenti" e "aggressivi", basati sulla prognosi.
  • Linfoma indolente: Tende ad avere linfoadenopatia fluttuante per molti anni (es. linfoma follicolare, leucemia linfatica cronica/linfoma linfocitico piccolo, linfoma della zona marginale splenica).
  • Linfoma aggressivo: Spesso associato a sintomi B non specifici come perdita di peso, sudorazioni notturne, febbre, e può portare alla morte in poche settimane se non trattato (es. linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma di Burkitt, leucemia/linfoma linfoblastico di precursori B e T, leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto e altri linfomi periferici a cellule T).
• Indice Prognostico Internazionale (IPI): Utilizzato per determinare la sopravvivenza globale dopo il trattamento standard.
  • L'IPI valuta fattori come età >60 anni, LDH sierica superiore alla norma, stato di performance ECOG ≥2, stadio clinico III o IV, e >1 coinvolgimento extranodale.
  • Un punto è assegnato per ciascun fattore, con un punteggio totale da 0 a 5 che determina il grado di rischio.
  • Classificati come basso rischio (0-1 fattori avversi), rischio intermedio (2 fattori avversi), e alto rischio (tre o più fattori avversi).
  • Stati di immunodeficienza congenita o acquisita sono associati a un aumentato rischio di linfoma, e la risposta alla terapia è scarsa.
  • L'IPI è stato modificato per la maggior parte dei NHL per una migliore valutazione della prognosi:
    • FLIPI per linfoma follicolare
    • MIPI per linfoma a cellule mantellari

Complicazioni

• Le complicazioni emergenti che mettono in pericolo la vita del NHL devono essere considerate durante la valutazione iniziale. Il riconoscimento precoce e la terapia tempestiva sono critici per queste situazioni, che possono interferire e ritardare il trattamento del NHL sottostante. Queste possono includere:
  • Neutropenia febbrile
  • Iperuricemia e sindrome da lisi tumorale: Si presenta con fatica, nausea, vomito, riduzione della minzione, intorpidimento, formicolio alle gambe e dolori articolari. Risultati di laboratorio includono aumento dell'acido urico, potassio, creatinina e fosfato e diminuzione dei livelli di calcio. Può essere prevenuta con idratazione vigorosa e allopurinolo.
  • Compressione del midollo spinale o del cervello
  • Compressione focale a seconda della posizione e del tipo di NHL: ostruzione delle vie aeree (linfoma mediastinico), ostruzione intestinale e intussuscezione, ostruzione ureterale.
  • Ostruzione della vena cava superiore o inferiore
  • Iperleucocitosi
  • La leucemia-linfoma a cellule T dell'adulto può causare ipercalcemia.
  • Tamponamento pericardico
  • Il linfoma linfoplasmocitico con macroglobulinemia di Waldenstrom può causare sindrome da iperviscosità.
  • Disfunzione epatica
  • Malattia tromboembolica venosa
  • Anemia emolitica autoimmune e trombocitopenia: possono essere osservate con il linfoma linfocitico piccolo.

Bibliografia

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